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La historia se centra en los hermanos Edward y Alphonse Elric, quienes viven en un pequeño pueblo de un país ficticio llamado Amestris. Su padre, Hohenheim, se había marchado de su casa cuando aún eran pequeños y años más tarde, su madre, Trisha Elric, muere por una enfermedad terminal, dejando a los hermanos Elric solos. Después de la muerte de su madre, Edward decide resucitarla a través de la alquimia, una de las técnicas científicas más avanzadas conocidas por el hombre. Sin embargo, el intento resulta fallido, y como consecuencia Edward pierde su pierna izquierda y Alphonse su cuerpo. En un esfuerzo por salvar a su hermano, Edward sacrifica su brazo derecho para sellar el alma de Alphonse en una armadura. Tras esto, un alquimista llamado Roy Mustang visita a los hermanos Elric y le propone a Edward convertirse en un miembro de las Fuerzas Armadas del Estado, y así encontrar una forma de recuperar sus cuerpos. Posteriormente la pierna izquierda y el brazo derecho de Edward son sustituidos por un Automail, un tipo de prótesis avanzada, creadas por su amiga Winry Rockbell y su abuela Pinako.
Edward se propone convertirse en un alquimista estatal (国家錬金術師 kokka renkinjutsushi?), y luego de pasar un arduo examen logra alcanzar el rango deseado y como resultado se le da el nombre de «alquimista de acero». En su búsqueda de la piedra filosofal, los hermanos Elric luchan contra varias personas, de las cuales algunas también buscan la piedra, así como se topan con diversos antagonistas; entre ellos Scar, uno de los supervivientes de la guerra de Ishbal que busca vengarse de los alquimistas estatales por la destrucción de su raza, y los homúnculos, un grupo de criaturas con apariencia humana que tienen la habilidad de regenerarse de cualquier herida debido a que poseen fragmentos falsos de la piedra filosofal. A medida que la historia progresa, Edward y Alphonse descubren que Amestris había sido creado por los homúnculos y, en secreto, controlaban al ejército. Asimismo descubren que algunos de los oficiales de alto rango son controlados por el creador de los homúnculos, un hombre conocido como «Father», quien planeaba utilizar Amestris como un círculo de transmutación gigante, y así transmutar todo el país en una piedra filosofal. Cuando Edward y Alphonse descubren los planes del Father, junto a otros miembros de las Fuerzas Armadas del Estado, deciden derrotarlo.
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